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EString & reg; (Estradiolo vaginale anello) AVVERTENZE misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. (Vedi AVVERTENZE, neoplasie maligne, cancro dell'endometrio.) CARDIOVASCOLARE e altri rischi Gli estrogeni con o senza progestinici non devono essere utilizzati per la prevenzione di malattie cardiovascolari o la demenza. (Vedere STUDI CLINICI e AVVERTENZE, disturbi cardiovascolari e la demenza.) Health Initiative (WHI) estrogeni da soli sottostudio delle donne riportato un aumento dei rischi di ictus e trombosi venosa profonda (TVP) nelle donne in postmenopausa (50 e 79 anni di età) durante 6,8 anni e 7,1 anni, rispettivamente, del trattamento con estrogeni coniugati orali giornaliere ( CE 0,625 mg) rispetto al placebo. (Vedere STUDI CLINICI e AVVERTENZE, disturbi cardiovascolari.) L'estrogeno più progestinico sottostudio WHI riferito un aumentato rischio di infarto miocardico, ictus, cancro al seno invasivo, embolia polmonare e trombosi venosa profonda nelle donne in postmenopausa (50 e 79 anni di età) durante 5,6 anni di trattamento con quotidiane CE orale 0,625 mg combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg), rispetto al placebo. (Vedere studi clinici e AVVERTENZE, disturbi cardiovascolari e neoplasie maligne, cancro al seno.) L'iniziativa della Women Health Study Memory (CAPRICCI), un sottostudio del WHI, ha riportato un aumento del rischio di sviluppare la probabile demenza in post-menopausa le donne 65 anni di età o più anziani durante 5.2 anni di trattamento con il solo quotidiano CE 0,625 mg e nel corso di 4 anni di trattamento con giornaliera CE 0,625 mg combinati con MPA 2,5 mg, rispetto al placebo. Non è noto se questa constatazione vale per giovani donne in postmenopausa. (Vedere studi clinici e AVVERTENZE, la demenza e le precauzioni, geriatrica Usa.) In assenza di dati comparabili, questi rischi devono essere considerate simili per le altre dosi di CE e MPA e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici. A causa di questi rischi, estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle basse dosi efficaci e per il minor tempo coerente con gli obiettivi di trattamento e rischi per ciascuna donna. DESCRIZIONE EString & reg; (Estradiolo anello vaginale) è un anello leggermente opaco con un nucleo biancastra contenente un serbatoio di droga di 2 mg di estradiolo. Estradiolo, polimeri siliconici e solfato di bario sono combinati per formare l'anello. Quando posto nella vagina, eString rilascia estradiolo, circa 7,5 mcg per 24 ore, in maniera stabile coerente oltre 90 giorni. EString ha le seguenti dimensioni: diametro esterno 55 mm; diametro della sezione trasversale a 9 mm; diametro del nucleo 2 mm. Uno eString deve essere inserito nel terzo superiore della volta vaginale, da indossare continuamente per tre mesi. L'estradiolo è chimicamente descritto come Estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β-diol. La formula molecolare di estradiolo è C 18 H 24 O 2 e formula di struttura è: Il peso molecolare di estradiolo è 272,39. FARMACOLOGIA CLINICA estrogeni endogeni sono in gran parte responsabile per lo sviluppo e la manutenzione del sistema riproduttivo femminile e caratteri sessuali secondari. Sebbene esistano estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversione metaboliche, estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente di suoi metaboliti, estrone e estriolo, a livello del recettore. La fonte primaria di estrogeni nel ciclo normale donne adulte è il follicolo ovarico, che secerne 70 a 500 mcg di estradiolo giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, gli estrogeni endogeni più è prodotto dalla conversione di androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, di estrone da tessuti periferici. Così, estrone e il solfato coniugato modulo, estrone solfato, sono i più abbondanti estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa. Estrogeni agiscono attraverso il legame a recettori nucleari nei tessuti estrogeno-reattiva. Fino ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto. estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), attraverso un meccanismo di feedback negativo. Estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visto in donne in postmenopausa. farmacocinetica A. Assorbimento Estrogeni utilizzati nelle terapie sono ben assorbiti attraverso la pelle, le mucose e il tratto gastrointestinale (GI). Il parto vaginale di estrogeni aggira metabolismo di primo passaggio. In un studio di fase I 14 donne in post-menopausa, l'inserimento di eString (estradiolo anello vaginale) rapidamente aumentato estradiolo nel siero (e 2) livelli. Il tempo per raggiungere picchi livelli sierici di estradiolo (T max) era 0,5 e 1 ora. concentrazioni sieriche di estradiolo picco scoppio post-iniziale è diminuito rapidamente nel corso dei prossimi 24 ore e sono stati praticamente indistinguibile dalla media al basale (range: 5-22 pg / mL). I livelli sierici di estradiolo ed estrone (E 1) nel corso dei seguenti 12 settimane durante il quale l'anello è stato mantenuto nella volta vaginale è rimasto relativamente invariato (vedi tabella 1). Il primo picco estradiolo post-applicazione del secondo anello nelle stesse donne provocato 38 per cento inferiore C max. apparentemente a causa di un ridotto assorbimento sistemico attraverso l'epitelio vaginale trattata. L'esposizione sistemica relativa dal picco iniziale di eString rappresentato circa il 4 per cento del totale dell'esposizione estradiolo nel periodo di 12 settimane. Il rilascio di estradiolo da eString è stata dimostrata in uno studio di Fase II di 222 donne in postmenopausa che inserire fino a quattro anelli consecutivi a intervalli di tre mesi. consegna sistemica di estradiolo da eString provocato medio allo steady state stime sierici di estradiolo di 7.8, 7.0, 7.0, 8.1 pg / ml alle settimane 12, 24, 36, e 48, rispettivamente. riproducibilità simile è visto anche nei livelli di estrone. L'esposizione sistemica di estradiolo ed estrone era all'interno della gamma osservata nelle donne non trattate dopo le prime otto ore. Nelle donne in postmenopausa, dose media di estradiolo assorbito invariato rispetto eString è 8 per cento [95 per cento CI: 2,8-12,8 per cento] della quantità giornaliera rilasciata a livello locale. TABELLA 1: stime Media farmacocinetiche In seguito DOMANDA UNICA eString B. distribuzione La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Estrogeni circolano nel sangue fortemente legato alle ormone sessuale globulina legante (SHBG) e all'albumina. C. Metabolismo estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo come estrogeni endogeni. estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metabolici. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente ad estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Estrogeni subiscono anche ricircolazione enteroepatica via solfato e glucuronide coniugazione nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino, e idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, soprattutto estrone solfato, che funge da serbatoio di circolazione per la formazione di estrogeni più attive. D. L'escrezione Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e suoi coniugati solfati. Dose media per cento escreto nelle urine delle 24 ore come estradiolo, 4 e 12 settimane dopo l'applicazione di eString in un studio di fase I è stata del 5 per cento e l'8 per cento, rispettivamente, della quantità rilasciata quotidiano. E. Popolazioni speciali EString non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. F. Interazioni con altri farmaci Non ci sono interazioni farmacologiche studi formali sono stati fatti con eString. In vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sistemici sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo degli estrogeni. Induttori del CYP3A4 come i preparati Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina, rifampicina e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, possono dare luogo a diminuzione degli effetti sistemici e / o modifiche nel profilo di sanguinamento uterino. Inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e possono provocare effetti collaterali. STUDI CLINICI Effetti sulla vulva e atrofia vaginale Due studi pivotal controllati hanno dimostrato l'efficacia di eString (estradiolo anello vaginale) nel trattamento dei sintomi urogenitali in post-menopausa a causa della carenza di estrogeni. In uno studio statunitense in cui eString è stato confrontato con estrogeni coniugati crema vaginale, alcuna differenza di efficacia tra i gruppi di trattamento è stata trovata rispetto al miglioramento della valutazione globale del medico dei sintomi vaginali (83 per cento e il 82 per cento dei pazienti trattati con eString e crema, rispettivamente, ) e nella valutazione globale del paziente dei sintomi vaginali (83 per cento e 82 per cento dei pazienti trattati con eString e crema, rispettivamente) dopo 12 settimane di trattamento. In uno studio australiano, eString è stato anche confrontato con estrogeni coniugati crema vaginale e nessuna differenza nella valutazione del medico di miglioramento di atrofia della mucosa vaginale (79 per cento e 75 per cento rispettivamente per eString e crema,) o nella valutazione del paziente di miglioramento della secchezza vaginale (82 per cento e 76 per cento per eString e crema, rispettivamente) dopo 12 settimane di trattamento. Nello studio americano, i sintomi di disuria e urgenza urinaria migliorata nel 74 per cento e il 65 per cento, rispettivamente, dei pazienti trattati con eString come valutato dal paziente. Nello studio australiano, i sintomi di disuria e urgenza urinaria migliorata nel 90 per cento e 71 per cento, rispettivamente, dei pazienti trattati con eString come valutato dal paziente. In entrambi gli studi, eString ed estrogeni coniugati crema vaginale aveva una simile capacità di ridurre i livelli di pH vaginale e maturare mucosa vaginale (come misurato citologicamente utilizzando l'indice di maturazione e / o il valore di maturazione) dopo 12 settimane di trattamento. Negli studi di supporto, eString è stato anche dimostrato di avere un simile effetto del trattamento significativo sulla maturazione della mucosa uretrale. sovrastimolazione endometriale, come valutato in pazienti non isterectomizzate che partecipano allo studio degli Stati Uniti da parte del challenge test progesterone e ecografia pelvica, è stato segnalato per nessuno dei pazienti 58 (0 per cento) che riceve eString e 4 dei 35 pazienti (11 per cento) che ricevono coniugato estrogeni crema vaginale. Tra le donne degli Stati Uniti che hanno completato 12 settimane di trattamento, il 95 per cento la comodità del prodotto nominale per eString come eccellente o molto buono contro il 65 per cento dei pazienti trattati con estrogeni coniugati crema vaginale, il 95 per cento dei pazienti eString giudicato il prodotto per essere molto facile o facile da utilizzo rispetto al 88 per cento dei pazienti crema, e l'82 per cento ha dato eString una valutazione complessiva di ottima o molto buona rispetto al 58 per cento per la crema. Studi Initiative salute delle donne Health Initiative delle donne (WHI) ha arruolato circa 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sottostudi per valutare i rischi ei benefici di entrambi l'uso di estrogeni coniugati orali giornaliere (CE 0,625 mg) da solo o in combinazione con medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di malattia coronarica (CHD) (infarto miocardico non fatale [MI], silenzioso MI e morte per malattia coronarica), con carcinoma mammario invasivo come l'esito negativo primaria studiato. A & quot; indice globale & quot; incluso la prima insorgenza di malattia coronarica, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare (EP), il cancro dell'endometrio (solo nella / MPA sottostudio CE), il cancro del colon, frattura dell'anca, o la morte a causa di altre cause. Questi sottostudi non hanno valutato gli effetti della CE o CE / MPA sui sintomi della menopausa. La sola sottostudio estrogeno è stato interrotto precocemente poiché è stato osservato un aumento del rischio di ictus e si è ritenuto che nessuna ulteriore informazione sarebbe ottenuto per quanto riguarda i rischi ei benefici di soli estrogeni nel endpoint primari predeterminati. I risultati del solo sottostudio estrogeni, che ha incluso 10.739 donne (età media 63 anni, range 50-79; 75,3 per cento bianco, 15,1 per cento nero, 6,1 per cento ispanici, 3,6 per cento altro), dopo un follow-up medio di 6,8 anni sono presentati in Tabella 2. TABELLA 2: E RELATIVA rischio assoluto visto in estrogeni sottostudio SOLO DI WHI Rischio relativo CE vs placebo (95% NCI *) Per quei risultati inclusi nel WHI & quot; indice globale & quot; che ha raggiunto la significatività statistica, l'eccesso di rischio assoluto per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE da sola era 12 più colpi, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna era di 6 fratture dell'anca meno. L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & quot; indice globale & quot; era un non significative 2 eventi per 10.000 anni-donna. Non c'è stata differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualsiasi causa. (Vedere AVVERTENZE NEL RIQUADRO. AVVERTENZE E PRECAUZIONI..) Finali risultati giudicati centrale per gli eventi coronarici e risultati giudicati centrale per invasivo incidenza del cancro al seno dal solo sottostudio estrogeni, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, hanno riportato alcuna differenza complessiva di eventi coronarici primario (infarto miocardico non fatale, silenzioso MI e la morte CHD) e mammario invasivo incidenza del cancro in donne che ricevono CE solo rispetto al placebo (vedi tabella 2). aggiudicata centrale risultati per ictus eventi dalla sola sottostudio estrogeni, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, ha riportato differenze significative nella distribuzione dei sottotipi di ictus o di gravità, compreso i colpi fatali, in donne che ricevono CE solo rispetto a placebo. L'estrogeno da solo ha aumentato il rischio di ictus ischemico, e questo eccesso di rischio era presente in tutti i sottogruppi di donne esaminate (vedi tabella 2). L'estrogeno più progestinico sottostudio è stato anche fermato in anticipo. Secondo la regola di arresto predefinita, dopo un follow-up medio di 5,2 anni di trattamento, l'aumento del rischio di cancro al seno e di eventi cardiovascolari superato i benefici previsti incluse nel & quot;. Indice globale & quot; L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & quot; indice globale & quot; era il 19 per 10.000 anni-donna (rischio relativo [RR] 1,15, il 95 per cento NCI 1,03-1,28). Per quei risultati inclusi nel WHI & quot; indice globale & quot; che la significatività statistica raggiunta dopo 5,6 anni di follow-up, l'assoluto eccesso di rischio per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE / MPA sono stati più di 6 eventi coronarici, altre 7 colpi, altri 10 PE, e 8 tumori al seno più invasive, mentre le riduzioni del rischio assoluto per 10.000 anni-donna sono stati 7 meno tumori colorettali e 5 minor numero di fratture dell'anca. (Vedere AVVERTENZE NEL RIQUADRO. AVVERTENZE E PRECAUZIONI..) Risultati del estrogeno più progestinico sottostudio, che ha incluso 16.608 donne (media di 63 anni, range 50-79; 83,9 per cento bianco, 6,8 per cento nero, 5,4 per cento ispanici, 3,9 per cento Altro), sono presentati nella Tabella 3. Questi risultati riflettono centrale dati aggiudicati dopo un follow-up medio di 5,6 anni. TABELLA 3: RELATIVA E rischio assoluto visto negli estrogeno più progestinico sottostudio WHI a una media di 5,6 anni * Rischio relativo CE / MPA rispetto al placebo (95% NCI †) Memory Study Health Initiative delle donne Health Initiative solo femminile estrogeno Studio Memory (CAPRICCI), un sottostudio del WHI, ha arruolato 2.947 donne in postmenopausa prevalentemente sane 65 anni di età ed oltre (45 per cento sono stati da 65 a 69 anni di età, il 36 per cento erano 70 a 74 anni di età , e il 19 per cento sono stati 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti di estrogeni coniugati al giorno (CE 0,625 mg) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo di estrogeni da soli (37 per 10.000 anni-donna) e 19 nel gruppo placebo (25 per 10.000 anni-donna) sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza nel gruppo solo estrogeni era 1.49 (95 per cento CI, 0,83-2,66) rispetto al placebo. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedere AVVERTENZE in scatola. AVVERTENZE, demenza. E precauzioni, Usa geriatrica.) L'estrogeno più progestinico CAPRICCI sottostudio ha arruolato 4.532 pazienti prevalentemente sane in post-menopausa le donne di 65 anni di età e anziani (47 per cento sono stati da 65 a 69 anni di età, il 35 per cento erano 70 a 74 anni di età, e il 18 per cento sono stati 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti di tutti i giorni CE 0,625 mg più medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne in estrogeno più progestinico gruppo (45 per 10.000 anni-donna) e 21 nel gruppo placebo (22 per 10.000 anni-donna) sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza nel gruppo terapia ormonale era 2.05 (95 per cento CI, 1,21-3,48) rispetto al placebo. Quando i dati delle due popolazioni sono stati riuniti come previsto nel protocollo CAPRICCI, il rischio relativo globale riportato per probabile demenza era 1.76 (95 per cento CI, 1,19-2,60). Le differenze tra i gruppi è diventato evidente nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedi BOXED avvertimento. AVVERTENZE, demenza. E precauzioni, Usa geriatrica.) INDICAZIONI E USO EString (estradiolo anello vaginale) è un estrogeno indicato per il trattamento di moderata a sintomi urogenitali gravi a causa postmenopausa atrofia della vagina (come secchezza, bruciore, prurito e dispareunia) e / o del tratto urinario inferiore (urgenza urinaria e disuria) . CONTROINDICAZIONI anello vaginale eString non deve essere usato nelle donne con una delle seguenti condizioni: anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. Accertato, sospetto, o storia di cancro del seno. Nota o sospetta neoplasia estrogeno-dipendente. Attivo trombosi venosa profonda, embolia polmonare o di una storia di queste condizioni. In atto o recente (entro l'anno passato) la malattia tromboembolica arteriosa (per esempio, ictus e infarto del miocardio). Conosciuto disfunzione epatica o malattie. Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli ingredienti in eString. Nota o sospetta gravidanza. AVVERTENZE EString è un prodotto vaginale somministrato con basso assorbimento sistemico dopo un uso continuo per 3 mesi (vedi farmacologia clinica farmacocinetica, assorbimento). L'estrogeno più progestinico sottostudio del WHI utilizzato sistemico-assorbito per via orale di estrogeni / progestinici. Tuttavia, le avvertenze, precauzioni e reazioni avverse associate con estrogeni per via orale e / o terapia progestinica devono essere considerati, in assenza di dati comparabili con altre forme di dosaggio di estrogeni e / o progestinici. 1. Disturbi cardiovascolari Un aumento del rischio di ictus e trombosi venosa profonda (TVP) è stata riportata con estrogeni da soli la terapia. Un aumento del rischio di ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e infarto del miocardio è stata riportata con estrogeno più progestinico terapia. Qualora uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospettato, estrogeni con o senza progestinici deve essere interrotta immediatamente. Fattori di rischio per malattia vascolare arteriosa (ad esempio, l'ipertensione, il diabete mellito, l'uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolismo venoso (TEV) (per esempio, la storia personale o una storia familiare di TEV, l'obesità e il lupus eritematoso sistemico) deve essere gestito in modo appropriato. un. Ictus In Health Initiative delle donne (WHI), estrogeni da soli sottostudio, un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus è stata riportata in donne che ricevono estrogeni coniugati quotidiane (CE 0,625 mg) rispetto al placebo (45 vs 33 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio è stato dimostrato in un anno e persisteva. (Vedere studi clinici.) Nel estrogeno più progestinico sottostudio del WHI, un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus è stato riportato nelle donne che ricevono quotidianamente CE 0,625 mg più medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) rispetto al placebo (31 rispetto a 24 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persisteva. (Vedere studi clinici.) b. Malattia coronarica In soli estrogeni sottostudio del WHI, nessun effetto complessivo sulla malattia coronarica (CHD) eventi (definiti come infarto miocardico non fatale [MI], silenzioso MI e la morte CHD) è stato riportato nelle donne che ricevono estrogeni da soli rispetto al placebo. (Vedere studi clinici.) Nel estrogeno più progestinico sottostudio del WHI, nessun aumento statisticamente significativo di eventi CHD è stata riportata in donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (39 rispetto a 33 per 10.000 anni-donna). Un aumento del rischio relativo è stata dimostrata in anno 1, e una tendenza verso riduzione del rischio relativo è stato segnalato in anni 2 a 5. (Vedere studi clinici.) Nelle donne in post-menopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, età media 66,7 anni), in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart e sostituzione estrogeni / progestina studio [LEI]) il trattamento con CE giornaliera 0.625 mg / MPA 2,5 mg ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE / MPA non ha ridotto il tasso globale di eventi coronarici in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilito. Ci sono stati altri eventi coronarici nel / gruppo MPA-trattato CE rispetto al gruppo placebo, in un anno, ma non durante gli anni successivi. Duemila 321 (2.321) delle donne dello studio HERS originale accettato di partecipare ad una estensione in aperto di lei, LEI II. follow-up medio tra le sue II è stato un ulteriore 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. I tassi di eventi coronarici sono stati paragonabili tra le donne nel gruppo combinato continuo CE / MPA di trattamento e il gruppo placebo tra le sue, HERS II, e in generale. c. tromboembolismo venoso (TEV) In soli estrogeni sottostudio del WHI, il rischio di TEV (TVP ed embolia polmonare [PE]) è stato segnalato essere aumentato per le donne che ricevono CE al giorno rispetto alle donne che avevano ricevuto placebo (30 rispetto a 22 per 10.000 anni-donna), anche se solo il aumento del rischio di trombosi venosa profonda ha raggiunto la significatività statistica (23 contro 15 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio TEV è stata dimostrata nei primi due anni. (Vedere studi clinici.) Nel estrogeno più progestinico sottostudio del WHI, un statisticamente significativo di due volte maggiore tasso di TEV è stata riportata in donne che ricevono quotidianamente CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (35 rispetto a 17 per 10.000 anni-donna). aumenti statisticamente significativi rischi sia per la TVP (26 contro 13 per 10.000 anni-donna) e PE (18 contro 8 per 10.000 anni-donna) sono stati anche dimostrato. è stato osservato l'aumento del rischio di TEV durante il primo anno e persisteva. (Vedere studi clinici.) Se possibile, gli estrogeni deve essere interrotta almeno 4 a 6 settimane prima dell'intervento chirurgico di tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, o durante i periodi di immobilizzazione prolungata. 2. Tumori maligni un. Tumore endometriale Un aumento del rischio di carcinoma dell'endometrio è stata riportata con l'uso di terapia estrogenica incontrastato nelle donne con un utero. Il rischio di cancro endometriale riportato tra gli utenti di estrogeni senza opposizione è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto a non utilizzatori, e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostrano un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra associato con l'uso prolungato, con un aumento dei rischi di 15 e 24 volte per 5 a 10 anni o più. Questo rischio è stato dimostrato che persistono per almeno 8 a 15 anni dopo la terapia estrogenica è interrotto. sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono estrogeni più progestinico terapia è importante. misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non c'è evidenza che l'uso di estrogeni naturali comporta un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici della dose di estrogeno equivalente. Aggiungendo un progestinico alla terapia con estrogeni ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale. b. Cancro al seno L'uso di estrogeni e progestinici da donne in postmenopausa è stato segnalato per aumentare il rischio di cancro al seno in alcuni studi. Studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio di cancro al seno per estrogeno più progestinico terapia, e un aumento del rischio minore per gli estrogeni da soli la terapia, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio aumenta con la durata di utilizzo, e sembrava di tornare al base, in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati significativi sul rischio dopo l'arresto). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente prima, con estrogeno più progestinico terapia rispetto agli estrogeni sola terapia. Tuttavia, questi studi non hanno trovato significativa variazione del rischio di cancro al seno tra diverse combinazioni di estrogeno più progestinico, le dosi, o vie di somministrazione. Il processo fornendo più importanti informazioni clinico randomizzato su questo problema sono le donne Health Initiative (WHI) sottostudio di estrogeni coniugati quotidiane (CE 0,625 mg) più medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) (vedi STUDI CLINICI). In soli estrogeni sottostudio del WHI, dopo una media di 7,1 anni di follow-up, tutti i giorni CE 0,625 mg non è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo (rischio relativo [RR] 0.80, il 95 per cento intervallo di confidenza nominale [NSC] 0,62-1,04). Nel estrogeno più progestinico sottostudio, dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio WHI ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno assunto quotidianamente CE / MPA. In questo sottostudio, precedente uso di soli estrogeni o di estrogeni più progestinico terapia è stato segnalato dal 26 per cento delle donne. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1.24 (95 per cento NCI, 1,01-1,54), e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 anni-donna, per estrogeno più progestinico rispetto al placebo, rispettivamente. Tra le donne che hanno riferito di precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 anni-donna, per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno segnalato alcun precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09, e il rischio assoluto è stata del 40 contro 36 per 10.000 anni-donna per estrogeno più progestinico rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, tumori al seno invasivo erano più grandi e diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE / MPA rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era raro, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici quali sottotipo istologico, grado, e lo stato dei recettori ormonali non differivano tra i due gruppi. L'uso del solo estrogeno e estrogeno più progestinico 'stato segnalato comportare un aumento mammografie anormali richiedono ulteriori valutazioni. Tutte le donne dovrebbero ricevere gli esami al seno ogni anno da un operatore sanitario ed eseguire auto-esami mensili. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmate in base all'età del paziente, i fattori di rischio, ed i risultati mammografia precedenti. c. Cancro ovarico L'estrogeno più progestinico sottostudio del WHI ha riferito che quotidianamente CE / MPA ha aumentato il rischio di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di cancro ovarico per CE / MPA rispetto al placebo era 1.58 (95 per cento NCI, 0,77-3,24), ma non era statisticamente significativa. Il rischio assoluto per CE / MPA è stata del 4,2 rispetto a 2,7 casi per 10.000 anni-donna. In alcuni studi epidemiologici, l'uso di prodotti con soli estrogeni, in particolare per 10 o più anni, è stato associato ad un aumentato rischio di cancro ovarico. Altri studi epidemiologici non hanno trovato queste associazioni. 3. demenza In soli estrogeni delle donne Memory Study Health Initiative (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate tra i 65 ei 79 anni è stato randomizzato a estrogeni coniugati quotidiane (CE 0,625 mg) o placebo. Nel sottostudio estrogeno più progestinico CAPRICCI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65-79 anni è stato randomizzato a quotidiano CE 0,625 mg più medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) o placebo. Nella sola sottostudio estrogeni, dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo solo CE e 19 donne nel gruppo placebo sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza solo per rispetto al placebo estrogeni CE era 1.49 (95 per cento CI, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo era 37 contro 25 casi per 10.000 anni-donna. (Vedere STUDI CLINICI e precauzioni, geriatrica Usa.) Nel estrogeno più progestinico sottostudio, dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel / gruppo MPA CE e 21 donne nel gruppo placebo sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE / MPA rispetto al placebo era 2.05 (95 per cento CI, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE / MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10.000 anni-donna. (Vedere STUDI CLINICI e precauzioni, geriatrica Usa.) Quando i dati delle due popolazioni sono stati riuniti come previsto nel protocollo CAPRICCI, il rischio relativo globale riportato per probabile demenza era 1.76 (95 per cento CI, 1,19-2,60). Poiché entrambe le sottostudi sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non si sa se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedere avvertenze e precauzioni in scatola, geriatrica Usa.) 4. malattia della cistifellea Un due a aumento di quattro volte del rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevevano estrogeni stato segnalato. 5. ipercalcemia somministrazione di estrogeni può portare a gravi ipercalcemia in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e le misure appropriate adottate per ridurre il livello di calcio nel siero. 6. anomalie visive trombosi vascolare della retina è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Interrompere farmaco esame in attesa in caso di brusca perdita parziale o completa della vista, o di un esordio improvviso di proptosi, diplopia, o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, gli estrogeni deve essere interrotto. PRECAUZIONI Un generale 1. L'aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto una isterectomia Studi l'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o giornaliera con estrogeni in regime continuo, hanno riportato un'incidenza abbassata di iperplasia endometriale quanto sarebbe indotta dal solo trattamento con estrogeni. iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro dell'endometrio. Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati con l'uso di progestinici con estrogeni rispetto agli estrogeni soli regimi. Questi includono un possibile aumento del rischio di cancro al seno, effetti negativi sul metabolismo delle lipoproteine (HDL abbassare, alzare LDL), e la compromissione della tolleranza al glucosio. 2. pressione sanguigna elevata In un piccolo numero di casi clinici, un sostanziale aumento della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche a estrogeni. In una grande, randomizzato, studio clinico controllato con placebo, un effetto generalizzato di terapia estrogenica sulla pressione sanguigna non è stato visto. La pressione arteriosa deve essere monitorata ad intervalli regolari con l'uso di estrogeni. 3. ipertrigliceridemia Nei pazienti con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti di trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite e altre complicazioni. Prendere in considerazione l'interruzione del trattamento se pancreatite o altre complicazioni si sviluppano. 4. funzione epatica compromessa e la storia passata di ittero colestatico EString anello vaginale deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per i pazienti con una storia di ittero colestatico associato con l'uso di estrogeni passato o con la gravidanza, si deve prestare attenzione e, nel caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto. 5. L'ipotiroidismo somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli della tiroide globulina legante (TBG). I pazienti con normale funzione tiroidea in grado di compensare l'aumento TBG rendendo più ormoni tiroidei, mantenendo così le concentrazioni sieriche libera T 4 e T 3 nel range di normalità. I pazienti che dipendono dalla terapia sostitutiva con ormone tiroideo che vengono trattati anche gli estrogeni possono richiedere un aumento di dosi di loro la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Questi pazienti devono avere la loro funzione tiroidea monitorato al fine di mantenere la loro libera livelli di ormone tiroideo in un intervallo accettabile. 6. ipocalcemia Estrogeni deve essere usato con cautela nei pazienti con grave ipocalcemia. 7. ritenzione di liquidi Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi. I pazienti che hanno condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come ad esempio una disfunzione cardiaca o renale, meritano un'attenta osservazione quando gli estrogeni sono prescritti. 8. esacerbazione di endometriosi L'endometriosi può essere esacerbata con la somministrazione di estrogeni. Alcuni casi di trasformazione maligna delle protesi dell'endometrio residui sono stati riportati in donne trattate post-isterectomia con estrogeni da soli la terapia. Per i pazienti noti per avere l'endometriosi residua post-isterectomia, si deve considerare l'aggiunta di progestinico. 9. esacerbazione di altre condizioni Gli estrogeni possono causare un aggravamento di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus eritematoso sistemico, e emangiomi epatici e deve essere usato con cautela in donne con queste condizioni. 10. Luogo di eString Alcune donne hanno sperimentato movimento o volo a vela di eString all'interno della vagina. Le istanze di eString espulsi dalla vagina in connessione con lo spostamento del viscere, ceppo, o costipazione sono stati segnalati. In questo caso, eString può essere risciacquato in acqua tiepida e reinserita nella vagina dal paziente. 11. irritazione vaginale EString potrebbe non essere adatto per le donne con vagine stretti, corti, o stenotiche. Narrow vagina, la stenosi vaginale, prolasso, e le infezioni vaginali sono condizioni che rendono la vagina più suscettibile alle irritazioni eString-causati o ulcerazione. Le donne con segni o sintomi di irritazione vaginale dovrebbero avvisare il proprio medico. Infezione vaginale 12. infezione vaginale è generalmente più comune nelle donne in postmenopausa a causa della mancanza della normale flora di donne fertili, soprattutto lactobacillus, e la successiva pH superiore. infezioni vaginali devono essere trattati con la terapia antimicrobica appropriata prima di iniziare la eString. Se una infezione vaginale si sviluppa durante l'uso di eString, poi eString dovrebbe essere rimosso e reinserito solo dopo che l'infezione è stata trattata in modo appropriato. B. Informazioni per il paziente I medici sono invitati a discutere il foglio illustrativo con i pazienti per i quali prescrivono eString. C. Laboratorio Prove i livelli di ormone follicolo-stimolante e di estradiolo siero non hanno dimostrato di essere utile nella gestione dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale. D. droga e Laboratorio di Prova Interazioni Accelerated tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo; aumento della conta delle piastrine; aumento fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, complesso VII-X, II-VII-X complessa, e beta-tromboglobulina; livelli di anti-il fattore Xa e antitrombina III è diminuito, è diminuito di antitrombina III l'attività; livelli di attività fibrinogeno e fibrinogeno aumentato; aumento plasminogeno antigene e attività. Aumento livelli della tiroide globulina legante (TBG) che portano ad un aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, come misurato da iodio legato alle proteine (PBI), T 4 livelli (metodo su colonna o radioimmunoassay) o T 3 livelli di radioimmunoassay. T 3 assorbimento di resina è diminuito, riflettendo l'aumento di TBG. Libero T 4 e la connessione T 3 le concentrazioni sono inalterati. I pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, (vale a dire corticosteroidi globulina legante [CBG], il sesso globulina legante gli ormoni [SHBG]), con conseguente aumento circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni ormoni possono essere diminuiti. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno / renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). HDL aumentato plasma e HDL 2 concentrazioni di colesterolo sottofrazione, ridotta concentrazione di colesterolo LDL, aumento dei livelli di trigliceridi. ridotta tolleranza al glucosio. E. Carcinogenesi, mutagenesi, e Alterazione della fertilità A lungo termine la somministrazione continua di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi della mammella, dell'utero, della cervice, vagina, testicoli e il fegato. F. Gravidanza EString non deve essere usato durante la gravidanza. (Vedi CONTROINDICAZIONI.) Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno utilizzato estrogeni e progestinici come un contraccettivo orale inavvertitamente durante la gravidanza iniziale. Allattamento G. EString non deve essere usato durante l'allattamento. somministrazione di estrogeni allattamento ha dimostrato di diminuire la quantità e la qualità del latte materno. quantità rilevabili di estrogeni sono stati identificati nel latte delle madri che ricevono questo farmaco. H. pediatrico Usa EString non è indicato per uso pediatrico e dati clinici sono stati raccolti nei bambini. I. Geriatric Usa Non ci sono stati un numero sufficiente di pazienti geriatrici coinvolti in studi che utilizzano eString per determinare se quelli oltre i 65 anni di età si differenziano dai soggetti più giovani nella loro risposta al eString. In soli estrogeni sottostudio dello studio delle donne Health Initiative (WHI), il 46 per cento (n = 4.943) dei soggetti era di 65 anni di età e anziani, mentre 7,1 per cento (n = 767) dei soggetti sono stati 75 anni di età e anziani. C'era un più alto rischio relativo (CE giornaliero 0,625 mg rispetto al placebo) di ictus nelle donne con meno di 75 anni di età, rispetto alle donne di 75 anni di età. In soli estrogeni sottostudio delle donne Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate, di età compresa tra 65 e 79 anni di età, è stato randomizzato a ricevere estrogeni coniugati quotidiane (CE 0,625 mg al giorno) o placebo. Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo (CE rispetto al placebo) di probabile demenza era 1.49 (95 per cento CI, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di sviluppare probabile demenza con estrogeni da soli era 37 contro 25 casi per 10.000 anni-donna rispetto al placebo. Del numero totale dei soggetti in estrogeno più progestinico sottostudio del WHI, il 44 per cento (n = 7.320) sono stati 65 anni di età e anziani, mentre 6,6 per cento (n = 1.095) sono stati 75 anni di età e anziani. Nelle donne 75 anni di età pari o superiore rispetto alle donne con meno di 75 anni di età, c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo in estrogeno più progestinico gruppo rispetto al placebo. Nelle donne maggiori di 75, l'aumento del rischio di ictus non fatale e il cancro al seno invasivo osservata nel estrogeno più progestinico gruppo rispetto al placebo è stata del 75 contro il 24 per 10.000 anni-donna e il 52 contro il 12 per 10.000 anni-donna, rispettivamente. Nel sottostudio estrogeno più progestinico CAPRICCI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa, di età compresa tra 65 e 79 anni, è stato randomizzato a ricevere CE 0,625 mg / MPA 2,5 mg o placebo. Nel estrogeno più progestinico gruppo, dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo (CE / MPA versus placebo) di probabile demenza era 2.05 (95 per cento CI, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di sviluppare probabile demenza con CE / MPA era 45 contro 22 casi per 10.000 anni-donna rispetto al placebo. Settantanove per cento dei casi di probabile demenza si è verificato nelle donne che sono state più di 70 anni per il gruppo solo CE e 82 per cento dei casi di probabile demenza si è verificato nelle donne che erano più di 70 anni nel gruppo / MPA CE. La classificazione più comune di probabile demenza in entrambi i gruppi di trattamento e placebo è stata la malattia di Alzheimer. Quando i dati delle due popolazioni sono stati riuniti come previsto nel protocollo CAPRICCI, il rischio relativo globale riportato per probabile demenza era 1.76 (95 per cento CI, 1,19-2,60). Poiché entrambe le sottostudi sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non si sa se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedi AVVERTENZE e AVVERTENZE Boxed, demenza.) REAZIONI AVVERSE Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Nei due studi registrativi controllati, l'interruzione del trattamento a causa di un evento avverso è stato richiesto dal 5,4 per cento dei pazienti trattati con eString e il 3,9 per cento dei pazienti trattati con estrogeni coniugati crema vaginale. I motivi più comuni per il ritiro dal trattamento eString a causa di un evento avverso sono stati disagio vaginale e sintomi gastrointestinali. Gli eventi avversi riportati con una frequenza di 3 per cento o superiore nei due studi registrativi controllati dai pazienti trattati con eString o estrogeni coniugati crema vaginale sono elencati nella tabella 4. Tabella 4: eventi avversi riportati da 3 per cento o più dei pazienti trattati con entrambi i eString o crema vaginale estrogeni coniugati in due studi pivotal controllati Crema estrogeni coniugati vaginale (n = 129)% Altri eventi avversi (in ordine alfabetico) che si verificano con una frequenza di 1 a 3 per cento nei due studi registrativi controllati per i pazienti trattati con eString sono: ansia, bronchite, dolore toracico, cistiti, dermatiti, diarrea, dispepsia, disuria, flatulenza, gastrite, genitale eruzione, prurito urogenitale, le emorroidi, edema delle gambe, emicrania, otite media, ipertrofia cutanea, sincope, mal di denti, disturbi ai denti, incontinenza urinaria. Post-Marketing Experience Alcuni casi di sindrome da shock tossico (TSS) sono stati riportati in donne che utilizzano anelli vaginali. TSS è una malattia rara, ma grave che può causare la morte. vertigini Gastrointestinale. Muscoloscheletrico. Psichiatrico. Riproduttivo. visione anormale aumento delle dimensioni di leiomyomata uterina; cambiare in quantità di secrezione cervicale; cambiamenti nella ectropion del collo dell'utero; iperplasia endometriale; tumore endometriale cambiamenti fibrocistica del seno; cancro al seno embolia polmonare; tromboflebite; infarto miocardico; ictus; aumento della pressione sanguigna Gastrointestinale. nausea; crampi addominali, gonfiore; ittero colestatico; aumento dell'incidenza di malattia della colecisti; eritema multiforme; eritema nodoso; eruzione emorragica; perdita di capelli; emicrania; vertigini; depressione mentale; nervosismo; disturbi dell'umore; irritabilità; aggravamento di porfiria; edema; crampi alle gambe; alterazioni della libido; esacerbazione dell'asma; SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Un eString (estradiolo anello vaginale) deve essere inserito il più profondamente possibile nella parte superiore di un terzo della volta vaginale. L'anello è di rimanere in posizione continuamente per tre mesi, dopo di che deve essere rimosso e, se del caso, sostituito da un nuovo anello. La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata a 3 o 6 intervalli di un mese. Se l'anello essere rimossa o cadere in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento di 90 giorni, l'anello deve essere risciacquato in acqua tiepida e reinserito dal paziente, o, se necessario, da un medico o infermiere. Mantenimento del ring per più di 90 giorni non rappresenta sovradosaggio, ma si tradurrà in una maggiore progressivamente sottodosaggio con il rischio di perdita di efficacia e aumentando il rischio di infezioni e / o erosioni vaginali. Istruzioni per l'uso EString (anello vaginale estradiolo) inserimento L'anello deve essere premuto in un ovale e inserito nel terzo superiore della volta vaginale. La posizione esatta non è critica. Se è così, può essere spinto di nuovo con un dito. FORNITURA Ogni eString (anello vaginale estradiolo) è confezionato singolarmente in un sacchetto rettangolare termosaldata costituito da tre strati, dall'esterno all'interno: poliestere, alluminio, polietilene a bassa densità, rispettivamente. Il sacchetto è dotato di una tacca di strappo su un lato. CONSERVAZIONE Conservare a temperatura ambiente controllata 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). INFORMAZIONE DEL PAZIENTE Ci possono essere nuove informazioni. L'operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito per scoprire la causa. L'utilizzo di estrogeni con o senza progestinici può aumentare le probabilità di avere attacchi di cuore, ictus, cancro al seno, e coaguli di sangue. L'utilizzo di estrogeni con o senza progestinici può aumentare il rischio di demenza, sulla base di uno studio di donne di età 65 anni o più vecchi. Avere perdite ematiche vaginali Attualmente hanno o hanno avuto coaguli di sangue Attualmente ha o ha avuto problemi al fegato Pensa di essere in stato di gravidanza Dire al vostro fornitore di assistenza sanitaria: Se sta allattando Questo include prescrizione e nonprescription farmaci, vitamine e integratori a base di erbe. Potrebbe essere necessario interrompere l'assunzione di estrogeni. Gli effetti collaterali sono raggruppati per la loro gravità e la frequenza con cui accadono quando si sono trattati. Cancro al seno Il cancro dell'utero Ictus Attacco di cuore Coaguli di sangue Demenza Malattia della cistifellea Cancro ovarico Alta pressione sanguigna problemi al fegato Glicemia alta L'allargamento di tumori benigni dell'utero (& quot; fibromi & quot;) Alcuni dei segni premonitori di questi gravi effetti collaterali includono: noduli al seno sanguinamento vaginale insolito Vertigini e debolezza Le variazioni di discorso forti mal di testa Dolore al petto Fiato corto Dolori alle gambe Cambiamenti nella visione vomito Ingiallimento della pelle, gli occhi o letto ungueale Chiamate il vostro fornitore di cure mediche subito se uno qualsiasi di questi segnali di pericolo, o qualsiasi altro sintomo insolito che vi riguardano. Meno gravi ma comuni effetti indesiderati comprendono: Mal di testa dolore al seno Irregolare sanguinamento vaginale o spotting Stomaco / crampi addominali, gonfiore Nausea e vomito La perdita di capelli Ritenzione idrica lievito infezione vaginale Per ulteriori informazioni, chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista. Avere un esame del seno e mammografia (petto a raggi X) ogni anno, a meno che il vostro medico vi dice qualcosa di diverso. Se si soffre di pressione alta, colesterolo alto (grassi nel sangue), il diabete, sono in sovrappeso, o se si utilizza il tabacco, si può avere probabilità più elevate per ottenere le malattie cardiache. Chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria per i modi per abbassare le vostre probabilità di ottenere le malattie cardiache. I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni che non sono menzionati nel paziente opuscoli informativi. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico o il farmacista. Estradiolo, polimeri siliconici e solfato di bario sono combinati per formare l'anello. a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F).
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